2019 年 4 月 11 日默克公司（纽约证券交易所股票代码：MRK）在美国和加拿大以外被称为 MSD，今天宣布美国食品和药物管理局 (FDA) 已批准 Keytruda 的扩展标签，默克公司的抗 PD-1 疗法，作为一线治疗的 III 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的一线治疗，这些患者不适合手术切除或根治性化放疗，或转移性 NSCLC，并且其肿瘤表达通过 FDA 批准的测试确定的 PD-L1（肿瘤比例评分 [TPS] ≥1%），没有 EGFR 或 ALK 基因组肿瘤畸变。该批准基于 3 期 KEYNOTE-042 试验的结果，在该试验中，作为预先指定的分析计划的一部分，对总生存期（ OS ）进行了顺序测试。在该试验中，Keytruda 单药疗法与单独化疗相比，在肿瘤表达 PD-L1 且 TPS ≥ 50%、TPS ≥ 20% 的患者以及整个研究人群（TPS ≥1 %)。
“这种扩大的一线适应症现在使 Keytruda 单一疗法成为更多非小细胞肺癌患者的选择，包括那些可能不适合联合治疗的患者，”默克公司肿瘤临床研究副总裁 Jonathan Cheng 博士说研究实验室。
Keytruda 可能会发生免疫介导的不良反应，这可能是严重的或致命的，包括肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌病、肾炎、严重的皮肤反应、实体器官移植排斥反应和同种异体造血干细胞移植（ HSCT ）的并发症。根据不良反应的严重程度，应停用或停用 Keytruda，并在适当时给予皮质类固醇。Keytruda 还可能引起严重或危及生命的输液相关反应。根据其作用机制，Keytruda 可对孕妇造成胎儿伤害。有关详细信息，请参阅下面的“选定的重要安全信息”。
“KEYNOTE-042 试验表明，对于某些 III 期或转移性非小细胞肺癌患者，其肿瘤在至少 1% 的肿瘤细胞中表达 PD-L1，Keytruda 单药治疗在整个组织学中具有生存获益，”Gilberto Lopes 博士说。 ，迈阿密大学西尔维斯特综合癌症中心全球肿瘤学副主任。“作为一名执业肿瘤学家，为患者提供更多选择对于快速发展的肺癌治疗前景非常重要，肺癌仍然是美国癌症死亡的主要原因。”
Keytruda 是第一个在转移性 NSCLC 中批准作为联合疗法或单一疗法的抗 PD-1疗法。
关于 KEYNOTE-042
该批准基于 KEYNOTE-042 试验的数据，该试验是一项随机、多中心、开放标签、主动对照试验，针对不适合手术切除或根治性放化疗或转移性 NSCLC 的 III 期 NSCLC 患者，以及其肿瘤表达 PD-L1 (TPS ≥ 1%) 并且之前未接受过转移性 NSCLC 的全身治疗。EGFR或ALK基因组肿瘤畸变患者；治疗后两年内需要全身治疗的自身免疫性疾病；需要免疫抑制的医疗状况；或在研究治疗开始前 26 周内胸部区域接受超过 30 Gy 辐射的人不符合资格。
该研究招募了 1,274 名患者，他们被随机分配 (1:1) 接受每三周静脉注射 Keytruda 200 mg (n=637) 或研究者选择以下任一化疗方案 (n=637)：
- 培美曲塞 500 mg/m 2每三周一次，卡铂 AUC 5 至 6 mg/mL/min 每三周一次，在第 1 天最多六个周期，随后对于非鳞状细胞组织学患者可选择培美曲塞 500 mg/m 2 每三周一次；或者
- 紫杉醇 200 mg/m 2每三周一次，卡铂 AUC 5 至 6 mg/mL/min 每三周一次，第 1 天最多六个周期，随后可选用培美曲塞 500 mg/m 2 每三周一次用于非鳞状组织学患者
Keytruda 治疗一直持续到 RECIST v1.1（修改为遵循最多 10 个目标病变和每个器官最多 5 个目标病变）定义的疾病进展、不可接受的毒性或最长 24 个月。主要疗效结果指标是 TPS ≥ 50% NSCLC 患者亚组、TPS ≥ 20% NSCLC 患者亚组和 TPS ≥ 1% NSCLC 患者亚组的 OS。在 TPS ≥ 50% NSCLC 患者亚组、TPS ≥ 20% NSCLC 患者亚组以及 TPS ≥ 1根据 RECIST v1.1 由盲法独立中央放射科医师 (BICR) 审查评估的 % NSCLC，修改为遵循每个器官最多 10 个目标病变和最多 5 个目标病变。
KEYNOTE-042 的疗效结果
| TPS≥1% | TPS ≥50% | |||||||
| 端点 | 可瑞达
每 3 周 200 毫克 n=637 |
化疗
n=637 |
可瑞达
每 3 周 200 毫克 n=299 |
化疗
n=300 |
||||
| 你 | ||||||||
| 事件数 (%) | 371 (58%) | 438 (69%) | 157 (53%) | 199 (66%) | ||||
| 中位数（95% CI） | 16.7
(13.9-19.7) |
12.1
(11.3-13.3) |
20.0
(15.4-24.9) |
12.2
(10.4-14.2) |
||||
| 风险比 (HR)* (95% CI) | 0.81 (0.71-0.93) | 0.69 (0.56-0.85) | ||||||
| p 值† | 0.0036 | 0.0006 | ||||||
| 无进展生存期 | ||||||||
| 事件数 (%) | 507 (80%) | 506 (79%) | 221 (74%) | 233 (78%) | ||||
| 中位数（95% CI） | 5.4
(4.3-6.2) |
6.5
(6.3-7.0) |
7.1
(5.9-9.0) |
6.4
(6.1-6.9) |
||||
| 人力资源* ‡（95% 置信区间） | 1.07 (0.94-1.21) | 0.81 (0.67-0.99) | ||||||
| p 值† | -‡ | NS§ | ||||||
| 客观反应率 | ||||||||
| ORR ‡ (95% CI) | 27%
(24-31) |
27%
(23-30) |
39%
(33.9-45.3) |
32%
(26.8-37.6) |
||||
| 完全响应率 | 0.5% | 0.5% | 0.7% | 0.3% | ||||
| 部分回复率 | 27% | 26% | 39% | 32% | ||||
| 反应持续时间 | ||||||||
| 持续时间 ≥ 12 个月的百分比¶ | 47% | 16% | 42% | 17% | ||||
| 持续时间 ≥ 18 个月的百分比¶ | 26% | 6% | 25% | 5% | ||||
* 基于分层 Cox 比例风险模型
† 基于分层对数秩检验；与 0.0291 的 p 值边界相比
‡ 由于次要终点的顺序测试程序，未评估统计显着性
§ 与 0.0291 的 p 值边界相比不显着
¶ 基于观察到的反应持续时间
在 PD-L1 TPS ≥ 20% NSCLC 患者亚组中，所有疗效结果指标的结果介于 PD-L1 TPS ≥ 1% 和 PD-L1 TPS ≥ 50% 之间。在针对 TPS 1-49% NSCLC 患者的预先指定的探索性亚组分析中，Keytruda 组的中位 OS 为 13.4 个月（95% CI，10.7-18.2），而 Keytruda 组为 12.1 个月（95% CI，11.0-14.0）化疗组，HR 为 0.92（95% CI，0.77-1.11）。
在 KEYNOTE-042 中，Keytruda 的安全性在表达 PD-L1、先前未治疗的 III 期 NSCLC 患者中进行了研究，这些患者不适合手术切除或根治性放化疗，或转移性 NSCLC。Keytruda 在 636 名患者中有 19% 因不良反应而停药。导致永久停用Keytruda的最常见不良反应是肺炎（3.0%）、不明原因死亡（1.6%）和肺炎（1.4%）。33% 的患者发生导致 Keytruda 中断的不良反应；导致Keytruda（≥2%）中断的最常见不良反应或实验室异常是肺炎（3.1%）、肺炎（3.0%）、甲状腺功能减退症（2.2%）和ALT升高（2.0%）。最常见（≥2%）的严重不良反应是肺炎（7%）、肺炎（3.9%）、肺栓塞（2. 4%）和胸腔积液（2.2%）。Keytruda 最常见的不良反应（≥20%）是疲劳（25%）。
